Modelos pré-clínicos de câncer hepático / Preclinical models of liver câncer

ABSTRACT Background: This manuscript provides an overview of liver carcinogenesis in murine models of hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocarcinoma (CCA). Objective: A review through MEDLINE and EMBASE was performed to assess articles until August 2022. Methods: Search was conducted of the entire electronic databases and the keywords used was HCC, CCA, carcinogenesis, animal models and liver. Articles exclusion was based on the lack of close relation to the subject. Carcinogenesis models of HCC include HCC induced by senescence in transgenic animals, HCC diet-induced, HCC induced by chemotoxicagents, xenograft, oncogenes, and HCC in transgenic animals inoculated with B and C virus. The models of CCA include the use of dimethylnitrosamine (DMN), diethylnitrosamine (DEN), thioacetamide (TAA), and carbon tetrachloride (CCl4). CCA murine models may also be induced by: CCA cells, genetic manipulation, Smad4, PTEN and p53 knockout, xenograft, and DEN-left median bile duct ligation. Results: In this review, we described different murine models of carcinogenesis that reproduce the key points for HCC and CCA genesis allowing a better understanding of its genetic, physiopathological, and environmental abnormalities. Conclusion: Each model has its advantages, disadvantages, similarities, and differences with the corresponding human disease and should be chosen according to the specificity of the study. Ultimately, those models can also be used for testing new anticancer therapeutic approaches.

RESUMO Contexto: Este manuscrito fornece uma visão geral da carcinogênese hepática em modelos murinos de carcinoma hepatocelular (CHC) e colangiocarcinoma (CCA). Objetivo: Realizar uma revisão de artigos científicos até agosto de 2022 utilizando as bases de dados MEDLINE e EMBASE. Métodos: A busca foi realizada em todas as bases de dados eletrônicas e as palavras-chave usadas foram CHC, CCA, carcinogenesis, modelos animais e fígado. A exclusão dos artigos baseou-se na falta de estreita relação com o assunto. Os modelos de carcinogênese do CHC incluíram: CHC induzido por senescência em animais transgênicos, CHC induzido por dieta, CHC induzido por agentes quimiotóxicos, xenoenxerto, oncogenes e CHC em animais transgênicos inoculados com vírus B e C. Os modelos de CCA incluíram: o uso de dimetilnitrosamina (DMN), dietilnitrosamina (DEN), tioacetamida (TAA) e tetracloreto de carbono (CCl4). Os modelos murinos de CCA induzidos por incluir: células de CCA, manipulação genética, animais nocaute para Smad4, PTEN e p53, xenoenxerto e ligadura do ducto biliar mediano esquerdo. Resultados: Nesta revisão, descrevemos diferentes modelos murinos de carcinogênese que reproduzem os pontos-chave para a gênese do CHC e do CCA, permitindo uma melhor compreensão de suas anormalidades genéticas, fisiopatológicas e ambientais. Conclusão: Cada modelo tem suas vantagens, desvantagens, semelhanças e diferenças com a doença humana correspondente e deve ser escolhido de acordo com a especificidade do estudo. Em última análise, esses modelos também podem ser utilizados para testar novas abordagens terapêuticas anticancerígenas.

Avaliação do papel da crotoxina na modulação da carcinogênese pulmonar induzida em animais fenotipicamente selecionados para a resposta inflamatória aguda

Cancer is the main cause of death in the world, with lung cancer being responsible for most of the deaths, either because it is often diagnosed at a late stage or due to the lack of effective therapeutic methods. Crotoxin (CTX) is the main component of South American rattlesnake venom, corresponding to about 60% of its composition. In recent years, its immunomodulatory, anti-inflammatory, and antitumor properties have been described, making it a new possible candidate for therapeutic use. In order to study the regulatory role of CTX, lung carcinogenesis was induced by intraperitoneal injection of urethane (URT) in mice phenotypically selected for maximal (AIRmax) or minimal (AIRmin) acute inflammatory responses. From a genetic background, these animals have different sensitivity to urethane-induced lung tumorigenesis due to the fixation of alleles with opposite effects at the pas1 locus (Pulmonary adenoma susceptibility 1) during the selection process, with a susceptibility allele (pas1s ) in the AIRmin mice and a resistance allele (pas1r ) in the AIRmax mice. Considering these differences and the described effects of CTX, these animals were subjected to different treatments with CTX and evaluated regarding their tumorigenesis in terms of incidence and cellular dynamics in the lung. The results showed that the phenotypes of resistance and susceptibility in the mice were preserved, even after CTX administration. Additionally, possible modulatory effects of CTX were observed, mainly in histopathologic analysis on the groups where CTX was administered 10 days after tumor induction by urethane with a concentration of 8 μg/kg and 16 μg/kg, and also on the treatment where CTX was administered every 10 days with a concentration of 8 μg/kg.

O câncer é a principal causa de morte no mundo, sendo o câncer de pulmão o responsável pelo maior número de óbitos, seja por ser diagnosticado muitas vezes num estágio tardio ou pela falta de métodos terapêuticos eficazes. A crotoxina (CTX) é o principal componente do veneno da cascavel (Crotalus durissus terrificus), correspondendo a cerca de 60% da sua composição. Nos últimos anos, têm sido descritas as suas propriedades imunomoduladoras, anti-inflamatórias e antitumorais, sendo apresentada como uma possível candidata para utilização terapêutica. Com o intuito de estudar o papel regulador da CTX, foi induzida carcinogênese pulmonar por injeção intraperitoneal de uretana (URT), em animais fenotipicamente selecionados para resposta inflamatória aguda máxima (AIRmax) ou mínima (AIRmin). Do ponto de vista genético, estes animais apresentam uma sensibilidade diferenciada à tumorigênese pulmonar induzida por URT, relacionada à fixação de alelos de efeitos opostos no locus pas1 (Pulmonary adenoma susceptibillity 1) durante o processo de seleção, com um alelo de suscetibilidade (pas1s ) na linhagem AIRmin, e um alelo de resistência (pas1r ) na linhagem AIRmax. Considerando estas diferenças entre as linhagens e os efeitos descritos da CTX, esses animais foram submetidos a diferentes tratamentos com CTX e avaliados quanto à tumorigênese, no que concerne à incidência e dinâmica celular no pulmão. Os resultados demonstraram que os fenótipos de resistência e susceptibilidade estão preservados entre as linhagens, mesmo após a administração da CTX. Adicionalmente, foram observados possíveis efeitos moduladores da CTX, principalmente nas análises histopatológicas nos grupos de tratamento quando a CTX é aplicada 10 dias após a administração de URT na concentração de 8 μg/kg e 16 μg/kg, assim como quando aplicada continuamente de 10 em 10 dias numa concentração de 8 μg/kg.

Associação entre lesões de hpv e os carcinomas genitais e da cavidade oral: uma revisão narrativa / Association between hpv lesions and genital and oral cavity carcinomas: a narrative review / Asociación entre lesiones por vph y carcinomas genitales y de cavidad oral: una revisión narrativa

Os Papilomavírus Humano (HPVs) são membros da família Papilomaviridae. O vírus destaca-se pelo seu tropismo por células epiteliais, infectando exclusivamente mucosa epitelial e cutânea. O HPV-16 e HPV-18 são subtipos classificados como de alto risco, conhecidos por sua oncogenicidade, fortemente associados aos cânceres anais, genitais e de orofaringe. Lesões por HPV representam um grande grupo de doenças sexualmente transmissíveis. O objetivo do presente estudo consistiu em realizar uma revisão narrativa sobre a associação entre lesões por HPV e carcinomas genitais e da cavidade oral. Realizamos uma busca na base de dados eletrônicos PubMed, Lilacs, Scielo, Medline e Google Scholar, sendo utilizados artigos publicados entre os anos de 2017-2021, ao fim, foram selecionados 36 artigos. Grande parte das infecções por HPV são subclínicas, ou seja, não apresentam sintomatologia importante e tendem a desaparecer espontaneamente. Desta forma, faz-se necessário ter conhecimento a respeito dos aspectos clínicos e comportamentais dessas lesões, possibilitando o diagnóstico precoce, evitando a evolução para estágios mais invasivos, favorecendo um tratamento efetivo e melhor prognóstico.

Human Papillomaviruses (HPVs) are members of the Papilomaviridae family. The virus stands out for its tropism for epithelial cells, exclusively infecting epithelial and cutaneous mucosa. O HPV-16 and HPV-18 are subtypes classified as high risk, known for their oncogenicity, strongly associated with anal, genital and oropharyngeal cancers. HPV lesions represent a large group of sexually transmitted diseases. The objective of this study was to carry out a narrative review on the association between HPV lesions and genital and oral cavity carcinomas. We carried out a search in the electronic databases PubMed, Lilacs, Scielo, Medline and Google Scholar, using articles published between the years of 2017-2021, at the end, foram selected 36 articles. A large part of HPV infections are subclinical, or seem to, do not present significant symptoms and tend to disappear spontaneously. In this way, it is necessary to be aware of the two clinical and behavioral aspects of these injuries, enabling early diagnosis, avoiding evolution to more invasive stages, favoring effective treatment and better prognosis.

Los virus del papiloma humano (VPH) son miembros de la familia Papillomaviridae. El virus destaca por su tropismo por las células epiteliales, infectando exclusivamente mucosas epiteliales y cutáneas. El VPH-16 y el VPH-18 son subtipos clasificados como de alto riesgo, conocidos por su oncogenicidad, fuertemente asociados con cánceres anales, genitales y orofaríngeos. Las lesiones por VPH representan un gran grupo de enfermedades de transmisión sexual. El objetivo del presente estudio fue realizar una revisión narrativa sobre la asociación entre las lesiones por VPH y los carcinomas genitales y de cavidad oral. Realizamos una búsqueda en la base de datos electrónica PubMed, Lilacs, Scielo, Medline y Google Scholar, utilizando artículos publicados entre los años 2017-2021, al final se seleccionaron 36 artículos. La mayoría de las infecciones por VPH son subclínicas, es decir, no presentan síntomas importantes y tienden a desaparecer espontáneamente. Por lo tanto, es necesario tener conocimiento sobre los aspectos clínicos y conductuales de estas lesiones, que permitan un diagnóstico precoz, evitando la progresión a estadios más invasivos, favoreciendo un tratamiento eficaz y un mejor pronóstico.

Chemopreventive agents on a mouse skin carcinogenesis model: an integrative review / Agentes quimiopreventivos em um modelo de carcinogênese de pele em camundongos: uma revisão integrativa / Agentes quimiopreventivos en un modelo de carcinogénesis cutánea en ratón: una revisión integradora

Squamous cell carcinoma (SCC) is a non-melanoma skin cancer, with chronic sun exposure as the main risk factor. Excisional surgery is the most indicated treatment; however, patients can suffer functional, aesthetic, and psychological damage depending on the lesion site. Topical administration of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) and 12-O-Tetradecanoylphorbol-13- acetate (TPA) induce to the appearance of benign skin tumors in mice, some of which develop into SCC. This protocol has been used to analyze the effects of many chemopreventive agents that may block or inhibit the mechanisms of action of chemical carcinogenesis. We compared the effects of chemopreventive agents in an induced skin carcinogenesis animal model. In the Scopus, PubMed, and EMBASE databases, we searched for manuscripts published between June 16, 2011, and June 16, 2021. We excluded studies conducted in vitro or on transgenic mice; in addition, studies without drug dosage, route of administration, or tumor incidence were excluded. We selected 26 studies and analyzed their main characteristics and the outcomes of tumorigenesis analysis. Most chemopreventive agents have shown excellent potential to inhibit the development of skin tumors. This review also discusses the standardization of studies in animal models to ensure better responses and future randomized clinical trials for cancer treatment and prevention.

O carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) é um câncer de pele não melanoma, com a exposição solar crônica como o principal fator de risco. A cirurgia excisional é o tratamento mais indicado; entretanto, os pacientes podem sofrer danos funcionais, estéticos e psicológicos dependendo do local da lesão. A administração tópica de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) e 12-O- Tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) induz ao aparecimento de tumores cutâneos benignos em camundongos, alguns dos quais evoluíram para CEC. Este protocolo tem sido utilizado para analisar os efeitos de muitos agentes quimiopreventivos que podem bloquear ou inibir os mecanismos de ação da carcinogênese química. Comparamos os efeitos de agentes quimiopreventivos em um modelo animal que foi induzido à carcinogênese de pele. Nas bases de dados Scopus, PubMed e EMBASE, buscamos manuscritos publicados entre 16 de junho de 2011 e 16 de junho de 2021. Excluímos estudos realizados in vitro ou em camundongos transgênicos; além disso, estudos sem dosagem de drogas, via de administração ou incidência de tumores foram excluídos. Selecionamos 26 estudos e analisamos suas principais características e os resultados da análise da tumorigênese. A maioria dos agentes quimiopreventivos tem demonstrado excelente potencial para inibir o desenvolvimento de tumores cutâneos. Esta revisão também discute a padronização de estudos em modelos animais para garantir melhores respostas e futuros ensaios clínicos randomizados para tratamento e prevenção do câncer.

El carcinoma de células escamosas (CCE) es un cáncer de piel no melanoma, cuyo principal factor de riesgo es la exposición crónica al sol. La cirugía de escisión es el tratamiento más indicado; sin embargo, los pacientes pueden sufrir daños funcionales, estéticos y psicológicos dependiendo de la localización de la lesión. La administración tópica de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) y 12-O-Tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) inducen a la aparición de tumores cutáneos benignos en ratones, algunos de los cuales se convierten en CCE. Este protocolo se ha utilizado para analizar los efectos de muchos agentes quimiopreventivos que pueden bloquear o inhibir los mecanismos de acción de la carcinogénesis química. Comparamos los efectos de los agentes quimiopreventivos en un modelo animal de carcinogénesis cutánea inducida. En las bases de datos Scopus, PubMed y EMBASE, se buscaron los manuscritos publicados entre el 16 de junio de 2011 y el 16 de junio de 2021. Se excluyeron los estudios realizados in vitro o en ratones transgénicos; además, se excluyeron los estudios sin dosis de fármacos, vía de administración o incidencia tumoral. Se seleccionaron 26 estudios y se analizaron sus características principales y los resultados del análisis de la tumorigénesis. La mayoría de los agentes quimiopreventivos han mostrado un excelente potencial para inhibir el desarrollo de tumores cutáneos. Esta revisión también analiza la estandarización de los estudios en modelos animales para garantizar mejores respuestas y futuros ensayos clínicos aleatorios para el tratamiento y la prevención del cáncer.

Avaliação do efeito carcinogênico do bromazepam em Drosophila melanogaster / Evaluation of carcinogen bromazepam effect in Drosophila melanogaster

Introdução: embora o câncer seja um dos maiores problemas de saúde pública enfrentados mundialmente, diversas substâncias presentes no meio, como os fármacos, não estão muito bem elucidadas sobre seu possível potencial carcinogênico. Entre eles, estão os benzodiazepínicos, fármacos que possuem crescente aumento do consumo desde o século XX e, principalmente, na segunda década do século XXI, por suas ações ansiolíticas, sedativas e anticonvulsivantes. Objetivo: avaliar o efeito carcinogênico do bromazepam por meio do teste para detecção de tumores epiteliais (ETT) em Drosophila melanogaster. Metodologia: para realização do ETT foram utilizadas duas linhagens mutantes de D. melanogaster: wts (fêmeas) e mwh (machos). As larvas descendentes desse cruzamento foram tratadas isoladamente com cinco concentrações de bromazepam, sendo elas: 0,0375; 0,075; 0,15; 0,30 e 0,60 mM. A Doxorrubicina foi utilizada como controle positivo e a água ultrapura como controle negativo. Após tratamento, coleta e armazenamento, as moscas foram analisadas, identificando-se as frequências tumorais, por região corporal, em cada concentração testada. Resultados: o bromazepam não apresentou efeito carcinogênico em nenhuma das concentrações experimentadas neste estudo, não havendo diferença estatisticamente significativa nas frequências tumorais observadas nos indivíduos tratados com bromazepam quando comparadas à frequência obtida nos indivíduos tratados com o controle negativo. Conclusão: Nas presentes condições experimentais, o bromazepam não apresentou atividade carcinogênica, no entanto, há a necessidade de novos estudos, com diferentes metodologias e diferentes organismos testes, para a maior compreensão da ação do bromazepam no organismo.

Introduction: although cancer is one of the biggest public health problems faced worldwide, several substances present in the environment, such as drugs are not very well understood about its possible carcinogenic potential. Among them are benzodiazepines, drugs that have increased their consumption since the 20th century and, mainly, in the second decade of the 21st century, due to their anxiolytic, sedative and anticonvulsant actions. Objective: Evaluate the carcinogenic effect of bromazepam through the test to detect epithelial tumor clones (ETT) in Drosophila melanogaster. Methodology: to perform the ETT, two mutant strains of D. melanogaster were used: wts (female) and mwh (male). The descending larves of this cross were treated separately with five concentrations of bromazepam, namely: 0.0375; 0.075; 0.15; 0.30 and 0.60 mM. Doxorubicin was used as a positive control and ultrapure water as a negative control. After treatment, collection and storage, the flies were analyzed, identifying the tumor frequencies, by body region, at each concentration tested. Results: bromazepam did not have a carcinogenic effect at any of the concentrations experienced in this study, with no statistically significant difference in tumor frequencies observed in individuals treated with bromazepam when compared to the frequency obtained in individuals treated with the negative control. Conclusion: In the present experimental conditions, bromazepam did not show carcinogenic activity, however, there is a need for further studies with different methodologies and different test organisms to better understand the action of bromazepam in the body.

Exposição a agrotóxicos e desenvolvimento de câncer no contexto da saúde coletiva: o papel da agroecologia como suporte às políticas públicas de prevenção do câncer / Exposure to pesticides and cancer development in the context of public health: the role of agroecology as a support for public cancer prevention policies

RESUMO Atualmente, a agricultura brasileira é caracterizada pelo crescente consumo de agrotóxicos e fertilizantes químicos, inserindo-se no modelo de produção baseado nos fundamentos do agronegócio. As novas técnicas de cultivo baseadas no agronegócio resultaram na expansão das monoculturas sobre os ecossistemas naturais, com o consequente desmatamento, desequilíbrio e perda da biodiversidade; e o aumento da contaminação do solo, da água e do ar pelos agrotóxicos. No que tange à saúde humana, a literatura científica tem demonstrado que a contaminação química decorrente do uso de agrotóxicos na agricultura implica adoecimento dos trabalhadores rurais expostos ocupacionalmente aos agrotóxicos, dos moradores da área rural, além de consumidores de alimentos contendo resíduos de agrotóxicos. Entre os efeitos sobre a saúde humana associados à exposição a agrotóxicos, os mais preocupantes são as intoxicações crônicas, caracterizadas por infertilidade, abortos, malformações congênitas, neurotoxicidade, desregulação hormonal, imunotoxicidade, genotoxicidade e câncer. Sendo assim, neste ensaio, apresenta-se uma revisão narrativa com dados presentes na literatura científica nacional e internacional referentes à associação entre a exposição a agrotóxicos e o desenvolvimento de câncer no contexto da saúde coletiva e o papel da alimentação saudável e da agroecologia como suporte às políticas públicas de prevenção do câncer.

ABSTRACT Currently, Brazilian agriculture is characterized by the growing consumption of pesticides and chemical fertilizers, forming part of the production model based on the fundamentals of agribusiness. The new farming techniques based on agribusiness resulted in the expansion of monocultures over natural ecosystems, with the consequent deforestation, imbalance, and loss of biodiversity; and the increased contamination of soil, water, and air by pesticides. With regard to human health, the scientific literature has shown that chemical contamination resulting from the use of pesticides in agriculture implies the illness of rural workers occupationally exposed to pesticides, of rural residents, in addition to consumers of food containing pesticide residues. Among the effects on human health associated with exposure to pesticides, the most worrying are chronic intoxications, characterized by infertility, abortions, congenital malformations, neurotoxicity, hormonal dysregulation, immunotoxicity, genotoxicity, and cancer. Therefore, in this essay, we will present a narrative review with data from national and international scientific literature regarding the association between exposure to pesticides and the development of cancer in the context of public health and the role of healthy eating and agroecology as a support for public cancer prevention policies.

Análise proteômica de células BEAS-2B expostas a benzo[α]pireno e nicotinamida ribosídeo / Proteomic Analysis of BEAS-2B cells exposed to benzo[α]pyrene and nicotinamide riboside

Responsável por milhões de óbitos anuais e um grande custo para a saúde pública, o câncer é a segunda maior causa de mortes no mundo. Dentre seus diversos tipos, o câncer de pulmão, além da alta incidência, é um dos mais letais. A exposição a substâncias tóxicas provenientes da combustão de matéria orgânica, assim como o consumo de cigarro, são os principais responsáveis pela alta incidência de câncer de pulmão. Dentre estas substâncias, está o benzo[α]pireno (B[α]P), um carcinógeno completo, ou seja, capaz de iniciar e promover o processo de carcinogênese. Resultados anteriores obtidos pelo grupo demonstraram que células BEAS-2B expostas a 1 µM de B[α]P apresentaram alterações das concentrações de metabólitos intracelulares, indução de estresse redox e hipermetilação do DNA. A exposição a 1 µM de nicotinamida ribosídeo (NR), um dos precursores de NAD+, foi capaz de proteger as células BEAS-2B contra a transformação induzida por B[α]P, além de impedir totalmente que células não expostas a B[α]P formassem colônias em soft-agar. A utilização da proteômica neste trabalho permitiu verificar a abundância das proteínas nos quatro diferentes grupos de exposição: Controle, B[α]P, B[α]P + NR e NR. Após 120 h de exposição as células foram coletadas, as proteínas extraídas e preparadas para análise. Foram descobertas 3024 proteínas posteriormente analisadas com o objetivo de elucidar vias possivelmente envolvidas na proteção contra o processo de transfomação maligna. Os grupos NR e Controle demonstram ser mais parecidos em relação ao seu conteúdo, enquanto os grupos B[α]P e B[α]P + NR foram mais semelhantes entre si. A análise de proteínas exclusivas revelou menos processos relacionados ao reparo de DNA no grupo tratado apenas com B[α]P quando comparado com B[α]P + NR. A análise estatística do total de proteínas utilizando o teste ANOVA (p < 0,05, N = 5) revelou 564 proteínas diferencialmente expressas entre os grupos. A clusterização nos permitiu observar a diferença na abundância de proteínas entre os quatro tratamentos. As proteínas estão envolvidas em funções como a regulação do metabolismo, resposta a estresse, transdução de sinal, regulação de expressão gênica e morte celular. Um dos clusters (cluster 1), contendo 59 proteínas, revelou poucos processos na análise de enriquecimento, mas as proteínas contidas nele apresentam funções como controle da divisão celular, apoptose e proteção ao estresse redox. Nele podemos observar que, no geral, o tratamento com B[α]P aumentou a abundância de algumas proteínas, o que foi revertido no grupo B[α]P + NR. O tratamento apenas com NR diminuiu a abundância das proteínas contidas nesse cluster. Outro cluster (cluster 4) apresentou 51 proteínas de abundância diminuída durante a exposição ao B[α]P, o que se reverteu no grupo B[α]P + NR. As proteínas desse cluster estão envolvidas em etapas importantes da via glicolítica, de crescimento, adesão, migração e invasão celular. Apesar de ser descrito que a exposição a NR pode aumentar a eficiência do reparo de DNA, os resultados apresentados nesse trabalho indicam que o efeito protetor pode estar relacionado com a modulação do ciclo celular ou alterações na adesão celular

Responsible for millions of annual deaths and a great health expense, cancer is the second leading cause of death in the world. Among its many types, lung cancer, besides its high incidence, is also one of the most lethal. Exposure to toxic substances resulting from the combustion of organic matter, as well as cigarette consumption, are the mainly responsible for the high incidence of lung cancer. One of these substances is benzo[α]pyrene (B[α]P), a complete carcinogen, able to initiate and promote the carcinogenesis process. Results obtained previously demonstrated that BEAS-2B cells exposed to 1 µM BaP presented alterations in the levels of intracellular metabolites, induction of oxidative stress, and hypermethylation of DNA. The exposure to 1 µM nicotinamide riboside (NR), one of the precursors of NAD+, was able to protect BEAS-2B cells against the transformation induced by B[α]P, moreover, it also totally prevented the colonies formation on soft agar in cells not exposed to B[α]P. The use of proteomics allowed us to verify the abundance of proteins in the four different exposure groups: Control, B[α]P, B[α]P + NR e NR. After 120h of exposure, the cells were collected followed by the extraction of the proteins. A total of 3024 proteins were identified and analyzed aiming to elucidate possible pathways involved in the protective effect against the malignant transformation induced by B[α]P. The NR and Control groups showed to be more similar, while B[α]P and B[α]P + NR were more similar. The analysis of exclusive proteins revealed fewer processes related to DNA repair in B[α]P when compared with B[α]P + NR. The statistical analysis of the total proteins using the ANOVA test (p <0.5, N = 5) revealed 564 proteins differentially expressed between the groups. The heatmap showed the difference in protein abundance between the four treatments. Proteins are involved in functionssuch asthe regulation of metabolism, stress response, signal transduction, regulation of gene expression, and cell death. One of the clusters (cluster 1), containing 59 proteins, revealed a few processes in the enrichment analysis, but the proteins contained in it have functions such as control of cell division, apoptosis, and protection from redox stress. It is possible to observe, in general, treatment with B[α]P increased the abundance of some proteins, which was partially reversed in group B[α]P + NR. On the other hand, the NR treatment decreased the abundance of proteins contained in this cluster. Another cluster (cluster 4) showed 51 proteins of decreased abundance during exposure to B [α] P, which was partially reversed in group B[α]P + NR. The proteins in this cluster are involved in important stages of the glycolytic pathway, also in growth, adhesion, migration, and cell invasion. Although it has been described that exposure to NR can increase the efficiency of DNA repair, the results presented in this work indicate that the protective effect may be related to the modulation of the cell cycle or cell adehsion modifications

Imunoexpressão da proteína ING3 em Queilites Actínicas e carcinomas de células escamosas de lábio inferior / Immunoexpression of ING3 protein in actinic cheilitis and squamous cell carcinomas of the lower lip

A família de inibidores de crescimento (inhibitor of growth - ING) corresponde a um grupo de genes supressores tumorais cuja expressão se apresenta alterada ou ausente em diversos tipos de câncer. Os produtos destes genes estão relacionados, principalmente, a processos celulares indispensáveis na carcinogênese, como remodelação da cromatina, proliferação celular, replicação e reparo do DNA. Este estudo avaliou a expressão imuno-histoquímica da proteína ING3 em 45 espécimes de queilite actínica (QA) e 48 espécimes de carcinoma de células escamosas de lábio inferior (CCELI). A expressão da proteína foi comparada entre os dois grupos de amostras, bem como com os parâmetros clínico-patológicos das lesões estudadas, através dos testes estatísticos Exato de Fisher, Kruskal-Wallis (KW), Mann-Whitney (U) e teste de correlação de Spearman. Um nível de significância de 5% foi adotado para todos os testes, sendo considerados significativos os valores de p ≤ 0,05. Não foram encontradas associações estatisticamente significativas entre as variáveis morfológicas de CCELI e tamanho do tumor, envolvimento linfonodal, estadiamento clínico, recorrência local e metástase linfonodal após tratamento (p>0,05). Óbitos foram significativamente mais frequentes em tumores de alto escore de risco histopatológico (p<0,05). Nas QAs, diferenças significativas na expressão de ING3 núcleo-citoplasmática, e restrita ao citoplasma, com a gradação de Kujan et al. (2006) foram encontradas (p<0,05). Nos CCELIs, não houve diferença estatisticamente significativa ao comparar as expressões de ING3 (núcleo-citoplasmática e restrita ao citoplasma) com os parâmetros clínicos e morfológicos (p>0,05). A expressão de ING3 núcleo-citoplasmática foi significativamente menor em CCELI quando comparada aos casos de QA (p<0,05) e a expressão restrita ao citoplasma foi significativamente maior nos CCELIs (p<0,05). Nossos resultados sugerem que há notável diminuição da expressão nuclear de ING3 conforme a progressão maligna, indicando função supressora tumoral prejudicada desta proteína em QAs e CCELIs. Entretanto, acredita-se que, na carcinogênese labial, ING3 caracteriza-se melhor como um marcador preditor de transformação maligna, do que um biomarcador de comportamento biológico tumoral (AU).

The family of inhibitors of growth (ING) corresponds to a group of tumor suppressor genes whose expression is altered or absent in several types of cancer. The products of these genes are mainly related to cellular processes indispensable in carcinogenesis, including cell proliferation, DNA replication and repair. This study evaluated the immunohistochemical expression of ING3 protein in 45 actinic cheilitis (AC) and 48 lower lip squamous cell carcinoma (CCELI) specimens. Protein expression was compared between the two groups of samples, as well as with the clinicopathological parameters of studied lesions, using Fisher's exact tests, Kruskal-Wallis (KW), Mann-Whitney (U) and correlation test of Spearman. A significance level of 5% was adopted for all tests, with values of p ≤ 0.05 being considered significant. No statistically significant associations were found between morphological variables of CCELI and tumor size, lymph node involvement, clinical staging, local recurrence and lymph node metastasis after treatment (p>0.05). Deaths were significantly more frequent in tumors with a high histopathological risk score (p<0.05). In ACs, significant differences in nuclear-cytoplasmic and restricted to the cytoplasm expression of ING3, with gradation of Kujan et al. (2006) were found (p<0.05). In CCELIs, there was no statistically significant difference when comparing ING3 expressions (nucleocytoplasmic and cytoplasmic restricted) with clinical and morphological parameters (p>0.05). Nucleocytoplasmic ING3 expression was significantly lower in CCELI when compared to AC cases (p<0.05) and cytoplasm-restricted expression was significantly higher in CCELIs (p<0.05). Our results suggest that there is a remarkable decrease in ING3 nuclear expression according to malignant progression, indicating an impaired tumor suppressor function of this protein in AC and CCELI. However, it is believed that, in lip carcinogenesis, ING3 is better characterized as predictive marker of malignant transformation, rather than a biomarker of tumor biological behavior (AU).

Imunoexpressão da Yes-Associated Protein (YAP) em hiperceratoses e displasias epiteliais orais / Immunoexpression of Yes-Associated Protein (YAP) in hyperkeratosis and oral epithelial dysplasia

A busca por um biomarcador que auxilie na predição de risco de transformação maligna das desordens orais potencialmente malignas (DOPMs) representa um grande desafio, já que pode auxiliar no manejo precoce e adequado dos pacientes. Este estudo avaliou a imunoexpressão da Yes-Associated Protein (YAP) em lesões intraorais leucoplásicas, eritroplásicas ou leucoeritroplásicas, com diagnóstico histopatológico de hiperceratose ou displasia epitelial oral (DEO), correlacionando essa imunoexpressão com o grau de severidade morfológica dessas lesões. A amostra foi composta por 20 casos de hiperceratoses e 53 casos de DEOs, além de 10 casos de mucosa oral normal (grupo controle). Para a avaliação do grau de displasia, foram utilizadas as gradações da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006), sendo o perfil imunoistoquímico da proteína YAP avaliado por meio de escores, que variaram entre 0 e 3, com base em sua localização intracelular (citoplasmática ou nuclear) e por sua distribuição no tecido epitelial. Para a análise entre os parâmetros estudados foram realizados os testes estatísticos Qui-quadrado de Pearson, Exato de Fisher, além de testes não paramétricos, (nível de significância de 95%). Displasias leves foram enquadradas (100%) no baixo risco de transformação maligna, enquanto as moderadas dividiram-se entre baixo (47%) e alto risco (53%), sendo as displasias severas, em sua maior parte (71%), classificadas como de alto risco (p < 0,001). O grupo controle exibiu imunomarcação de escore 0 (80%), as hiperceratoses e displasias leves (em 80% das vezes) exibiram escore 1, já nas displasias moderadas (63%) e severas (79%), foram predominantes os escores 2 e 3; com padrão de imunomarcação nuclear associado ao alto risco de transformação maligna sugerido pelo Sistema binário (p = 0,002). A imunoexpressão da YAP foi semelhante entre hiperceratoses e displasias leves, o que deve suscitar maior atenção dos profissionais frente aos casos de hiperceratose, além disto a expressão da YAP aparenta dicotomizar as DOPMs entre as lesões com baixo risco de transformação maligna e as lesões com alto risco, o que pode sugerir no futuro, sua utilização como potencial marcador preditivo de progressão destas lesões (AU).

The search for a biomarker that helps to predict the risk of malignant transformation of oral potentially malignant disorders (OPMDs) represents a great challenge, as it can help in the early and adequate management of patients. This study evaluated the immunoexpression of Yes-Associated Protein (YAP) in intraoral leukoplastic, erythroplastic or leukoerythroplastic lesions, with histopathological diagnosis of hyperkeratosis or oral epithelial dysplasia (OED), correlating this immunoexpression with the degree of morphological severity of these lesions. The sample consisted of 20 cases of hyperkeratosis and 53 cases of OED, in addition to 10 cases of normal oral mucosa (control group). To assess the degree of dysplasia, the WHO grading (EL-NAGGAR et al., 2017) and the Binary System (KUJAN et al., 2006) were used, and the immunohistochemical profile of the YAP protein was evaluated through scores, which ranged from 0 to 3, based on their intracellular location (cytoplasmic or nuclear) and their distribution in the epithelial tissue. For the analysis of the studied parameters, Pearson's Chi-square and Fisher's Exact statistical tests were performed, in addition to non-parametric tests (significance level of 95%). Mild dysplasias were classified (100%) in the low risk of malignant transformation, while the moderate ones were divided between low (47%) and high risk (53%), with severe dysplasias, for the most part (71%), classified as high risk (p < 0.001). The control group exhibited score 0 of immunostaining (80%), hyperkeratosis and mild dysplasias (80% of booth) exhibit score 1, whereas in moderate (63%) and severe dysplasia (79%), the predominant scores was 2 and 3; with a pattern of nuclear immunostaining associated with the high risk of malignant transformation suggested by the Binary System (p = 0.002). The immunoexpression of YAP was similar between hyperkeratosis and mild dysplasias, which should attract greater attention from professionals in cases of hyperkeratosis. Furthermore, the expression of YAP appears to dichotomize OPMDs between lesions with low risk of malignant transformation and lesions with high risk, which may suggest, in the future, its use as a potential predictive marker of the progression for these lesions (AU).

Doença Periodontal e Câncer: Qual a Relação? / Periodontal Disease and Cancer: What is the Relationship?

A Doença Periodontal (DP), caracterizada por uma inflamação crônica associada a um quadro de disbiose, foi relacionada a diversas patologias no organismo humano. Estudos recentes revelam uma forte associação entre a DP e o câncer. O objetivo deste artigo foi realizar uma revisão narrativa de literatura sobre a relação entre ambas as doenças. Uma pesquisa foi executada nos bancos de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), PubMed e Wiley Online Library, com os descritores em saúde (DECs): "Doença Periodontal" e "Carcinogêne- se" e "Neoplasma", e seus correspondentes em inglês, "Periodontal Disease" and "Carcinogenesis" and "Neoplasm". Os critérios de in- clusão foram artigos completos publicados em inglês, português e/ ou espanhol de 2010 a 2020, resultando em 22 artigos. Verificou-se que, embora o processo inflamatório decorrente da DP ocorra de forma local na cavidade oral, as células inflamatórias e seus produtos, os periodontopatógenos - responsáveis por essa inflamação em conjunto com a resposta imune do hospedeiro - e os componentes bacterianos podem agir no organismo em geral. As consequências são possíveis alterações no ciclo celular, na proliferação celular, na apoptose, nas respostas imunes e inflamatórias. Ademais, os patógenos periodontais são capazes de interagir diretamente com células do organismo e assim, estimular a carcinogênese, progressão tumoral e/ou metástases. Esses fatos estudados em conjunto com a epigenética têm relevado uma associação positiva entre diversos cânceres e a DP. Concluiu-se que, apesar de alguns mecanismos envolvidos na associação permanecerem incertos, os estudos epidemiológicos têm acrescentado um novo panorama para a correlação.

Periodontal disease (PD), characterized by chronic inflammation associated with dysbiosis, has been linked to several pathologies in the human body. Recent studies reveal a strong association between PD and cancer. The objective of this article was to carry out a narrative review of the literature on the relationship between both diseases. A search was performed in the Virtual Health Library (BVS), PubMed and Wiley Online Library databases, with the health descriptors (DECs) in Portuguese: "Doença Periodontal" and "Carcinogênese" and "Neoplasma", and their correspondents in English, "Periodontal Disease" and "Carcinogenesis" and "Neoplasm". The inclusion criteria were complete articles published in English, Portuguese and/ or Spanish from 2010 to 2020, resulting in 22 articles. It was found that, although the inflammatory process resulting from PD occurs locally in the oral cavity, the inflammatory cells and their products, the periodontopathogens -- responsible for this inflammation together with the host's immune response -- and the bacterial components can act on the organism in general. Consequences are possible changes in the cell cycle, cell proliferation, apoptosis, immune and inflammatory responses. In addition, periodontal pathogens are able to interact directly with cells in the body and thus stimulate carcinogenesis, tumor progression and/or metastasis. These facts studied in conjunction with epigenetics have revealed a positive association between several cancers and PD. It was concluded that, although some mechanisms involved in the association remain uncertain, epidemiological studies have added a new panorama for the correlation

Food nitrates and nitrites as possible causes of cancer: A review / Nitratos y nitratos alimentarios como posibles causas de cáncer: una revisión / Nitratos e nitratos dietéticos como possíveis causas de câncer: uma revisão

SUMMARY Introduction: Nitrates and nitrites can be found in meat and dairy products, vegetables, and fruits. The consumption of these preservatives has been associated with the emergence of gastric, colorectal cancer and non-Hodgkin's lymphoma, although studies are still inconclusive. Methodology: It is a review of literature of the narrative type, in which there was a recovery of articles published in English and Portuguese, in the databases SciELO, Lilacs, Science Direct and Capes journals. Articles related to nitrates and nitrites in foods were included, as well as articles that correlated the consumption of these preservatives with the appearance of cancers, regardless of the year of publication, although articles published between the years 2009 to 2019 were prioritized. Results: Nitrates and nitrites are generally associated with industrialized food products; therefore, it is possible to observe the presence of these salts in a wide variety of foods. The excessive consumption of nitrates and nitrites, whether through water or food, has been associated with a great diversity of diseases, stimulating the development of several studies investigating, including, the correlation between the consumption of these preservatives and the appearance of cancers. Conclusion: It is observed that nitrates and nitrites form compounds with a carcinogenic potential, making them interesting to avoid excessive consumption of these preservatives.

RESUMEN Introducción: Los nitratos y nitritos pueden ser encontrados en carnes y productos lácteos, verduras y frutas. El consumo de estos conservantes ha sido asociado con la aparición de cáncer gástrico, colorrectal y linfoma no Hodgkin, aunque los estudios aún no son concluyentes. Metodología: Se hizo una revisión de tipo narrativo de la literatura, en la que se recuperaron artículos publicados en inglés y portugués, en las bases de datos SciELO, Lilacs, Science Direct y revistas Capes. Se incluyeron artículos relacionados con nitratos y nitritos en alimentos, así como artículos que correlacionaban el consumo de estos conservantes con la aparición de cánceres, independientemente del año de publicación, aunque se priorizaron artículos publicados entre los años 2009 a 2019. Resultados: Los nitratos y nitritos se asocian generalmente con productos alimenticios industrializados; por tanto, es posible observar la presencia de estas sales en una amplia variedad de alimentos. El consumo excesivo de nitratos y nitritos, ya sea a través del agua o de los alimentos, se ha asociado a una gran diversidad de enfermedades, estimulando el desarrollo de varios estudios que investigan, entre ellos, la correlación entre el consumo de estos conservantes y la aparición de cánceres. Conclusión: Así, se observa que los nitratos y nitritos, forman compuestos con potencial carcinogénico, por lo que resulta interesante evitar el consumo excesivo de estos conservantes.

RESUMO Introdução: Nitratos e nitritos podem ser encontrados em carnes e laticínios, vegetais e frutas. O consumo desses conservantes tem sido associado ao desenvolvimento de câncer gástrico e colorretal e linfoma não Hodgkin, embora os estudos ainda não sejam conclusivos. Metodologia: Trata-se de uma revisão de literatura do tipo narrativa, na qual houve a recuperação de artigos publicados em inglês e português, nas bases de dados SciELO, Lilacs, Science Direct e Periódicos Capes. Foram incluídos artigos relacionados a nitratos e nitritos em alimentos, bem como artigos que correlacionassem o consumo desses conservantes com o aparecimento de cânceres, independentemente do ano de publicação, embora tenham sido priorizados os artigos publicados entre os anos de 2009 a 2019. Resultados: Nitratos e nitritos são geralmente associados a produtos alimentícios industrializados; portanto, é possível observar a presença desses sais em uma grande variedade de alimentos. O consumo excessivo de nitratos e nitritos, seja pela água ou pelos alimentos, tem sido associado a uma grande diversidade de doenças, estimulando o desenvolvimento de diversos estudos que investiguem, inclusive, a correlação entre o consumo desses conservantes e o aparecimento de cânceres. Conclusão: Assim, observa-se que nitratos e nitritos formam compostos com potencial carcinogê-nico, por isso é interessante evitar o consumo excessivo desses conservantes.

Is there a link between non-alcoholic fatty liver disease aspects and pancreatic cancer? Results of a case-matched study / Existe ligação entre a doença hepática gordurosa não alcoólica e o câncer de pâncreas? Resultados de estudo caso-controle

ABSTRACT Background and Aims: An association between non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has been previously suggested. This study aims at investigating this association and at identifying potential links between variables of the NAFLD spectrum and PDAC. Methods: A cross-sectional case-matched analytical and comparative study was carried out to analyze patients undergoing surgical resection of PDAC and compare them to a control group of individuals undergoing cholecystectomy at a public tertiary teaching hospital, matched by sex, age and BMI. Hepatic histopathological examinations were compared between cases and controls. Results: Of 56 individuals, 36 were male (64.3%) and the median age was 61.5 years old (interquartile range: 57.5 - 70). The participants' median BMI was 24.3 kg/m2 (interquartile range: 22.1-26.2 kg/m2). Microvesicular steatosis (p=0.04), hepatocellular ballooning (p=0.02), fibrosis (p=0.0003) and steatohepatitis (p=0.03) were significantly more frequent in the group of cases. Odds ratios for hepatocellular ballooning (6.2; 95%CI: 1.2-31.8; p=0.03), fibrosis (9.3; 95%CI: 2.5-34.1; p=0.0008) and steatohepatitis (3.9; 95%CI: 1.1-14.3; p=0.04) were statistically significant in relation to the PDAC prevalence. Conclusions: Significant associations were identified between histopathological aspects of NAFLD (microvesicular steatosis, hepatocellular ballooning, fibrosis, and steatohepatitis) and PDAC.

RESUMO Histórico e objetivos: a associação entre a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e o adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) foi sugerida anteriormente. Este estudo visa investigar esta associação e identificar possíveis ligações entre as variáveis do espectro da DHGNA e o ACDP. Métodos: foi realizado estudo transversal caso-controle analítico e comparativo para analisar pacientes submetidos a ressecção cirúrgica de ACDP e compará-los a grupo controle de indivíduos submetidos a colecistectomia em hospital público terciário de ensino, pareados por sexo, idade e IMC. Os exames histopatológicos hepáticos foram comparados entre casos e controles. Resultados: dos 56 indivíduos, 36 eram do sexo masculino (64,3%) e a idade mediana era de 61,5 anos de idade (intervalo interquartil 57,5-70). A mediana do IMC dos participantes foi de 24,3 kg/m2 (intervalo interquartil 22,1 26,2). Esteatose microvesicular (p = 0,04), balonização hepatocelular (p = 0,02), fibrose (p = 0,0003) e esteato-hepatite (p = 0,03) foram significativamente mais frequentes no grupo de casos. As razões de chances para balonização hepatocelular (6,2; IC 95%: 1,2 - 31,8; p = 0,03), fibrose (9,3; IC 95%: 2,5 - 34,1; p = 0,0008) e esteato-hepatite (3,9; IC 95%: 1,1 - 14,3; p = 0,04) foram estatisticamente significativas em relação à prevalência de ACDP. Conclusões: houve associações significativas entre aspectos histopatológicos de DHGNA (esteatose microvesicular, balonização hepatocelular, fibrose e esteato-hepatite) e a ocorrência de ACDP.

Diagnóstico, tratamento e seguimento do esôfago de Barrett: revisão sistemática / Diagnosis, treatment and follow-up of barretts esophagus: a systematic review

ABSTRACT BACKGROUND: Barrett's esophagus (BE) is a premalignant condition that raises controversy among general practitioners and specialists, especially regarding its diagnosis, treatment, and follow-up protocols. OBJECTIVE: This systematic review aims to present the particularities and to clarify controversies related to the diagnosis, treatment and surveillance of BE. METHODS: A systematic review was conducted on PubMed, Cochrane, and SciELO based on articles published in the last 10 years. PRISMA guidelines were followed and the search was made using MeSH and non-MeSH terms "Barrett" and "diagnosis or treatment or therapy or surveillance". We searched for complete randomized controlled clinical trials or Phase IV studies, carried out with individuals over 18 years old. RESULTS: A total of 42 randomized controlled trials were selected after applying all inclusion and exclusion criteria. A growing trend of alternative and safer techniques to traditional upper gastrointestinal endoscopy were identified, which could improve the detection of BE and patient acceptance. The use of chromoendoscopy-guided biopsy protocols significantly reduced the number of biopsies required to maintain similar BE detection rates. Furthermore, the value of BE chemoprophylaxis with esomeprazole and acetylsalicylic acid was relevant, as well as the establishment of protocols for the follow-up and endoscopic surveillance of patients with BE based predominantly on the presence and degree of dysplasia, as well as on the length of the follow-up affected by BE. CONCLUSION: Although further studies regarding the diagnosis, treatment and follow-up of BE are warranted, in light of the best evidence presented in the last decade, there is a trend towards electronic chromoendoscopy-guided biopsies for the diagnosis of BE, while treatment should encompass endoscopic techniques such as radiofrequency ablation. Risks of ablative endoscopic methods should be weighted against those of resective surgery. It is also important to consider lifetime endoscopic follow-up for both short and long term BE patients, with consideration to limitations imposed by a range of comorbidities. Unfortunately, there are no randomized controlled trials that have evaluated which is the best recommendation for BE follow-up and endoscopic surveillance (>1 cm) protocols, however, based on current International Guidelines, it is recommended esophagogastroduodenoscopy (EGD) every 5 years in BE without dysplasia with 1 up to 3 cm of extension; every 3 years in BE without dysplasia with >3 up to 10 cm of extension, every 6 to 12 months in BE with low grade dysplasia and, finally, EGD every 3 months after ablative endoscopic therapy in cases of BE with high grade dysplasia.

RESUMO CONTEXTO: O esôfago de Barrett (EB) é uma condição que aumenta o risco de ocorrência de displasias e câncer no esôfago, a qual apresenta inúmeras controvérsias entre médicos generalistas e até especialistas, em especial no que tange o seu diagnóstico, tratamento e seguimento. OBJETIVO: Tentar esclarecer as controvérsias relacionadas ao estabelecimento do diagnóstico, tratamento, seguimento e vigilância do EB. MÉTODOS: Foi realizado revisão sistemática da literatura fundamentada apenas em ensaios clínicos randomizados e controlados (completos ou em fase IV), em indivíduos maiores que 18 anos, publicados nos últimos 10 anos, por meio de busca, nas bases de dados: PubMed, Cochrane e SciELO (utilizando os termos MeSH e não-MeSH: "Barrett" no título AND diagnosis or treatment or therapy or surveillance" em todos os campos). RESULTADOS: Um total de 42 ensaios clínicos controlados e randomizados foram identificados e selecionados após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. Evidenciou-se, principalmente, o surgimento de técnicas seguras, alternativas à endoscopia digestiva alta (EDA) tradicional para aprimorar a detecção do esôfago de Barrett, associadas a boa aceitação por parte dos pacientes, quando realizadas por meio de acesso nasal. Ainda, o uso de protocolo de biópsias guiadas por cromoendoscopia eletrônica favoreceu reduzir significativamente o número de biópsias necessárias para alcançar as melhores taxas de identificação histológica do EB. Ademais, foi evidenciado que o uso de esomeprazol 40 mg 2x/dia associado ao ácido acetil salicílico 300 mg/dia pode ter efeito protetivo em relação ao desenvolvimento de câncer no EB, além de ser identificado protocolos de seguimento e vigilância endoscópica dos pacientes com EB >1 cm fundamentados, especialmente, no grau de displasia e comprimento do EB (EB sem displasia com 1 a 3 cm = EDA a cada 5 anos; EB sem displasia com >3 a 10 cm = EDA a cada 3 anos; EB com displasia de baixo grau = EDA a cada 6 a 12 meses; EB com displasia de alto grau = realização de terapia endoscópica ablativa e EDA a cada 3 meses). CONCLUSÃO: Foi verificado a necessidade do desenvolvimento de mais ensaios clínicos randomizados e controlados relacionados ao tema, especialmente no que tange o estabelecimento do seguimento e vigilância do EB, entretanto, na luz das melhores evidências apresentadas na última década, o diagnóstico de EB deve seguir, idealmente, protocolos de biópsias guiadas por cromoendoscopia eletrônica. Ademais, o tratamento deve ser fundamentado primeiramente em técnicas endoscópicas, especialmente aquelas terapias com radiofrequência, e quando associado a displasia de alto grau, deverá ser ponderado quanto aos riscos de se insistir em métodos endoscópicos ablativos ou considerar um tratamento cirúrgico ressectivo. Por fim, reforça-se a necessidade de todo paciente com EB >1 cm permanecer em seguimento endoscópico por toda a sua vida, conforme protocolos pré-estabelecidos, exceto se apresentar comorbidades limitantes que impediriam a realização de alguma conduta mais intervencionista. Infelizmente, não há ensaios clínicos randomizados que avaliaram qual é a melhor recomendação de protocolo para o seguimento endoscópico de EB (>1cm), porém, baseado nas atuais Guidelines Internacionais, é recomendado esofagogastroduodenoscopia (EGD) a cada 5 anos em EB sem displasia com 1 a 3 cm de extensão; a cada 3 anos em EB com displasia com 3 a 10 cm de extensão, a cada 6 a 12 meses em EB com displasia de baixo grau e, finalmente, EGD a cada 3 meses após terapia ablativa endoscópica nos casos de EB com displasia de alto grau.

Evaluation of chemopreventive and chemotherapeutic effect of Artemisia vulgaris extract against diethylnitrosamine induced hepatocellular carcinogenesis in Balb C mice / Avaliação dos efeitos quimiopreventivo e quimioterápico do extrato de Artemisia vulgaris contra carcinogênese hepatocelular induzida por dietilnitrosamina em camundongos Balb C

Abstract The main objective of current study was to investigate the chemopreventive and chemotherapeutic activity of Artemisia vulgaris extract on diethylnitrosoamine induced hepatocarcinogenesis in Balb C mice. Diethylnitrosoamine (DEN: 0.9%) was prepared to induce hepatocarcinoma in Balb C mice. The extract Artemisia vulgaris (AV) was prepared by maceration technique. Mice were classified into four groups as follows: Group 1 a control group (N=7) received saline solution (3.5 μl/mg), group 2 (N=14) received diethylnitrosoamine (3.5 μl/mg) intraperitoneally once in a week for eight consecutive weeks, group 3 (N=7) received only plant extract (AV: 150 mg/kg (Body weight) once in a week, while group 4 (N=7) was given in combination of diethylnitrosoamine (3.5 μl/mg) and plant extract (AV: 150 mg/kg (body weight). After eight weeks of DEN administration, mice of group 2 were divided into two subgroups containing seven mice each; subgroup 1 was sacrificed while subgroup 2 was treated with plant extract only (150 mg/kg (body weight)) once in a week for eight consecutive weeks. The DEN injected mice significant decline in levels of albumin with concomitant significant elevations such as aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, lactate dehydrogenase, alpha feto protein, gamma glutamyl transferase, 5 nucleotidase, glucose-6-phosphate dehydrogenase and bilirubin. The administration of A. vulgaris significantly decreased the DEN induced hepatotoxicity. Present study revealed the potential anti-cancerous nature of Artemisia vulgaris, both in case of chemopreventive and post-treatment of A. vulgaris. Further studies are needed to explore the mechanism of prevention and therapy.

Resumo O objetivo principal do presente estudo foi investigar as atividades quimiopreventiva e quimioterápica do extrato de Artemisia vulgaris em hepatocarcinogênese induzida por dietilnitrosoamina (DEN) em camundongos Balb C. Dietilnitrosoamina (DEN: 0,9%) foi preparada para induzir hepatocarcinoma em camundongos da linhagem Balb C. O extrato de A. vulgaris (AV) foi preparado pela técnica de maceração. Os camundongos foram classificados em quatro grupos conforme os seguintes: grupo 1, grupo controle (N=7) recebeu solução salina (3,5 µl/mg); grupo 2 (N=14) recebeu dietilnitrosoamina (3,5 µl/mg) por via intraperitoneal uma vez por semana durante oito semanas consecutivas; grupo 3 (N=7) recebeu apenas o extrato vegetal (AV: 150 mg/kg (peso corporal) uma vez por semana; enquanto no grupo 4 (N=7) foi administrado uma combinação de dietilnitrosoamina (3,5 μl/mg) com extrato vegetal (AV: 150 mg/kg (peso corporal). Após oito semanas de administração de DEN, os camundongos do grupo 2 foram divididos em dois subgrupos, contendo sete camundongos cada um; no subgrupo 1, os animais foram sacrificados, enquanto no subgrupo 2, os animais foram tratados apenas com extrato vegetal (150 mg/kg (peso corporal)) uma vez por semana durante oito semanas consecutivas. Os camundongos nos quais foram injetados DEN apresentaram declínio significativo nos níveis de albumina, mas elevações significativas concomitantes de: aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, lactato desidrogenase, alfa-fetoproteína, gama-glutamiltransferase, 5' nucleotidase, glicose-6-fosfato desidrogenase e bilirrubina. A administração de A. vulgaris diminuiu significativamente a hepatotoxicidade induzida pelo DEN. O presente estudo apresentou a potencialidade anticancerosa da A. vulgaris, tanto nos casos de quimioprevenção quanto no pós-tratamento da A. vulgaris. Mais estudos são necessários para explorar o mecanismo de prevenção e a terapia.

Evaluation of chemopreventive and chemotherapeutic effect of Artemisia vulgaris extract against diethylnitrosamine induced hepatocellular carcinogenesis in Balb C mice / Avaliação dos efeitos quimiopreventivo e quimioterápico do extrato de Artemisia vulgaris contra carcinogênese hepatocelular induzida por dietilnitrosamina em camundongos Balb C

The main objective of current study was to investigate the chemopreventive and chemotherapeutic activity of Artemisia vulgaris extract on diethylnitrosoamine induced hepatocarcinogenesis in Balb C mice. Diethylnitrosoamine (DEN: 0.9%) was prepared to induce hepatocarcinoma in Balb C mice. The extract Artemisia vulgaris (AV) was prepared by maceration technique. Mice were classified into four groups as follows: Group 1 a control group (N=7) received saline solution (3.5 l/mg), group 2 (N=14) received diethylnitrosoamine (3.5 l/mg) intraperitoneally once in a week for eight consecutive weeks, group 3 (N=7) received only plant extract (AV: 150 mg/kg (Body weight) once in a week, while group 4 (N=7) was given in combination of diethylnitrosoamine (3.5 l/mg) and plant extract (AV: 150 mg/kg (body weight). After eight weeks of DEN administration, mice of group 2 were divided into two subgroups containing seven mice each; subgroup 1 was sacrificed while subgroup 2 was treated with plant extract only (150 mg/kg (body weight)) once in a week for eight consecutive weeks. The DEN injected mice significant decline in levels of albumin with concomitant significant elevations such as aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, lactate dehydrogenase, alpha feto protein, gamma glutamyl transferase, 5 nucleotidase, glucose-6-phosphate dehydrogenase and bilirubin. The administration of A. vulgaris significantly decreased the DEN induced hepatotoxicity. Present study revealed the potential anti-cancerous nature of Artemisia vulgaris, both in case of chemopreventive and post-treatment of A. vulgaris. Further studies are needed to explore the mechanism of prevention and therapy.

O objetivo principal do presente estudo foi investigar as atividades quimiopreventiva e quimioterápica do extrato de Artemisia vulgaris em hepatocarcinogênese induzida por dietilnitrosoamina (DEN) em camundongos Balb C. Dietilnitrosoamina (DEN: 0,9%) foi preparada para induzir hepatocarcinoma em camundongos da linhagem Balb C. O extrato de A. vulgaris (AV) foi preparado pela técnica de maceração. Os camundongos foram classificados em quatro grupos conforme os seguintes: grupo 1, grupo controle (N=7) recebeu solução salina (3,5 µl/mg); grupo 2 (N=14) recebeu dietilnitrosoamina (3,5 µl/mg) por via intraperitoneal uma vez por semana durante oito semanas consecutivas; grupo 3 (N=7) recebeu apenas o extrato vegetal (AV: 150 mg/kg (peso corporal) uma vez por semana; enquanto no grupo 4 (N=7) foi administrado uma combinação de dietilnitrosoamina (3,5 l/mg) com extrato vegetal (AV: 150 mg/kg (peso corporal). Após oito semanas de administração de DEN, os camundongos do grupo 2 foram divididos em dois subgrupos, contendo sete camundongos cada um; no subgrupo 1, os animais foram sacrificados, enquanto no subgrupo 2, os animais foram tratados apenas com extrato vegetal (150 mg/kg (peso corporal)) uma vez por semana durante oito semanas consecutivas. Os camundongos nos quais foram injetados DEN apresentaram declínio significativo nos níveis de albumina, mas elevações significativas concomitantes de: aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, lactato desidrogenase, alfa-fetoproteína, gama-glutamiltransferase, 5 nucleotidase, glicose-6-fosfato desidrogenase e bilirrubina. A administração de A. vulgaris diminuiu significativamente a hepatotoxicidade induzida pelo DEN. O presente estudo apresentou a potencialidade anticancerosa da A. vulgaris, tanto nos casos de quimioprevenção quanto no pós-tratamento da A. vulgaris. Mais estudos são necessários para explorar o mecanismo de prevenção e a terapia.

RP5-1120P11.3 promotes hepatocellular carcinoma development via the miR-196b-5p-WIPF2 axis.

Hepatocellular carcinoma (HCC) remains a huge threat to human health even though the diagnosis and treatment strategies have improved rapidly in the past few decades. Increasing evidence has illustrated the critical role noncoding RNA and their regulatory network play in the pathology of HCC. Here, we identified a novel long noncoding RNA, RP5-1120P11.3, that is ectopically expressed in HCC. Further characterization of RP5-1120P11.3 revealed that it promoted proliferation and invasion of HCC cells while inhibiting apoptosis. Importantly, our data revealed that miR-196b-5p interacted with and was regulated by RP5-1120P11.3 via a sponging mechanism. Inhibition of miR-196b-5p attenuated the phenotypes resulting from RP5-1120P11.3 inhibition. Moreover, our data showed that miR-196b-5p inhibited the expression of WIPF2 in HCC, illustrating a regulatory axis of RP5-1120P11.3-miR-196b-5p-WIPF2 that facilitated the progression of HCC. In addition, our data showed that RP5-1120P11.3 contributed to xenograft generation in vivo by regulating miR-196b-5p and WIPF2. These findings suggested that the RP5-1120P11.3-miR-196b-5p-WIPF2 axis is a potential target for treatment of HCC.

Estudo da dinâmica celular da pele após tratamento epicutâneo com 7,12- Dimetilbenzantraceno em modelo murino de inflamação aguda / Study of skin cellular dynamic under 7,12 dimethylbenzantracene (DMBA) treatment in murine model of acute inflammatory response: the role of Ahr gene

The skin immune system is composed of different cell types of the innate immunity, among them the classic dendritic cells, Langerhans cells and Tγδ lymphocytes that are part of a set of cells which play a fundamental role in protecting against external infectious agents or carcinogenesis control. Found mainly in the epidermis, these cells constitute the cellular group of skin immunity and, therefore, are important for the study of cutaneous carcinogenesis. Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) such as 7,12-dimethylbenzanthracene (DMBA), a synthetic prototype, present toxic action when coming in contact with skin. DMBA binds to the Aryl hydrocarbon receptor (AHR) in the cytoplasm to act as a Transcription Factor within the nucleus by inducing different genes transcription, including CYPs enzymes (P450) important in the PAH metabolism. Here, we analyzed the tumorigenic action of DMBA when applied on the skin of phenotypically selected mice for maximum (AIRmax) or minimum (AIRmin) acute inflammatory response. These mice, due the AHR genetic polymorphism, the DMBA action on the skin induces papillomas appearance and a particular cell dynamic in each lines of mice. Thus, we treated groups of 6 mice of each group, Acetone (control), and DMBA (5 consecutive applications). A second approach was carried out with the association of TPA (12-O-tetradecanoylphorbol- 13-acetate) and DMBA. In both approaches we evaluated the number of cutaneous lesions, skin histology and cell populations in the epidermis and dermis. We found that, for the two protocols used, AIRmin mice showed greater sensitivity to DMBA concerning the multiplicity and incidence of papillomas, the skin architecture and the presence of two Tγδ lymphocyte populations and dendritic cells. These characteristics observed mainly in AIRmin mice depend on their particular sensitivity to DMBA and open a field to identify the cellular mechanisms operating in the sensitivity to HPA carcinogens. Studies focusing on the two populations of Tγδ lymphocytes and dendritic cells may be promising in the sense of the therapeutic studies aiming to control the non-melanoma skin carcinogenesis development.

O sistema imunológico da pele é composto por diversas células que compõem a imunidade inata, dentre elas destacam-se as células dendríticas clássicas, de Langerhans e linfócitos Tγδ que fazem parte de um conjunto de células que possuem um papel fundamental na proteção contra agentes externos infecciosos e com funções importantes na carcinogênese. Localizadas principalmente na epiderme, essas células constituem o grupo celular da imunidade inata de proteção da pele e, por isso, são importantes para o estudo de carcinogênese cutânea. Tratando-se de agentes cancerígenos, podem-se destacar os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos como, por exemplo, o 7,2-dimethylbenzanthraceno (DMBA) um protótipo sintético que possui ação tóxica quando em contato com a pele. O DMBA liga-se ao receptor Aril hidrocarboneto (AHR) localizado no citoplasma das células para exercer suas funções de Fator de Transcrição, induzindo a transcrição de diferentes genes, incluindo as enzimas CYPs importantes na metabolização dos compostos HPA. No presente estudo, analisamos a ação tumorigênica do DMBA quando aplicado na pele de camundongos fenotipicamente selecionados para resposta inflamatória aguda máxima (AIRmax) ou mínima (AIRmin). Esses animais, por apresentarem polimorfismo genético no gene codificador do AHR, a ação do DMBA na pele induz o aparecimento de papilomas em número diferente e provavelmente propicia uma dinâmica celular particular em cada uma dessas linhagens. Assim, tratamos grupos de 6 animais de cada linhagem com Acetona (controle), DMBA (cinco aplicações) e avaliamos o aparecimento de lesões durante 62 dias. Um segundo protocolo com a associação de TPA (12-O- Tetradecanoylphorbol-13-acetate) e DMBA foi realizado com 3 animais de cada grupo e avaliados aos 78 dias após os tratamentos. Em ambos os experimentos avaliamos as características histopatológicas e a presença de populações celulares na epiderme e derme. Verificamos que, para os dois protocolos utilizados, os animais AIRmin apresentaram maior sensibilidade ao DMBA quando avaliamos a multiplicidade e a incidência de papilomas, as estruturas internas da pele e a presença principalmente de duas populações de linfócitos Tγδ e populações de células dendríticas. Essas características observadas nos camundongos AIRmin refletem sua maior sensibilidade ao DMBA e abre campo de estudo para identificar mecanismos celulares operantes na sensibilidade a carcinógenos do tipo HPA. Estudos focando as duas populações de linfócitos Tγδ e as populações de células dendríticas pode ser promissor no sentido de indicar essas células como alvos terapêuticos para o controle da carcinogênese de pele não melanoma.

Ação Quimiopreventiva dos Fitoquímicos por meio da Regulação do Fator de Transcrição Nrf2: Revisão Integrativa da Literatura: Revisão Integrativa de Literatura / Quimiopreventive Action of Phytochemicals through Regulation of Transcription Factor Nrf2: Integrative Literature Review / Acción Quimiopreventiva de los Fitoquímicos a través de la Regulación del Factor de Transcripción Nrf2: Revisión Integradora de la Literatura

Introdução: O fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) desempenha papel fundamental na expressão de genes mediados por elemento de resposta antioxidante (ERA); sendo assim, é uma via importante para proteger as células de substâncias carcinogênicas. Objetivo: Realizar uma revisão integrativa da literatura acerca da ação quimiopreventiva dos fitoquímicos por meio da regulação do fator de transcrição Nrf2. Método: O levantamento de artigos para a revisão integrativa da literatura sobre essa temática foi realizado nos periódicos indexados nas bases de dados: Google Acadêmico, PubMed, SciELO, ScienceDirect e SpringerLink, utilizando-se os descritores advindos do MeSH: fitoquímicos, radicais livres, estresse oxidativo, carcinogênese, quimioprevenção e Nrf2. Os critérios de seleção foram artigos publicados de 2000 a 2019, relacionados, ou que investiguem diretamente a atuação de fitoquímicos no fator de transcrição Nrf2, e a prevenção do desenvolvimento de câncer. Resultados: Foram selecionados 58 artigos que estavam relacionados com o objetivo da revisão. Os estudos revisados apontaram que fitoquímicos, tais como resveratrol, curcumina, isotiocianato, luteolina, entre outros, atuam na ativação da via Nrf2, utilizando diferentes mecanismos, sendo eles dependentes ou independentes da proteína repressora Kelch-Like Epichlorohydrin-Associated Protein 1. Conclusão: Diante disso, conclui-se que a modulação do fator de transcrição Nrf2 é um mecanismo que se configura como um importante mediador no que concerne compostos nocivos ao organismo humano, e que a atuação dos fitoquímicos nessa via contribui para a redução do risco de câncer. No entanto, ainda não são completamente elucidados todos os mecanismos utilizados pelos fitoquímicos, sendo necessários ulteriores estudos na área

Introduction: The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) plays a fundamental role in the expression of genes mediated by antioxidant response element (ARE), thus it is an important pathway to protect the cells from carcinogenic substances. Objective: To perform an integrative literature review on the quimiopreventive action of phytochemicals through regulation of the transcription factor Nrf2. Method: Search of papers for the integrative literature review about this theme conducted in journals indexed in the databases: Academic Google, PubMed, SciELO, ScienceDirect and Springer Link, using the MeSH descriptors: phytochemicals, free radicals, oxidative stress, carcinogenesis, chemoprevention and Nrf2. The selection criteria were articles published from 2000 to 2019, related to or that directly investigate the role of phytochemicals in the transcription factor Nrf2, and the prevention of cancer development. Results: 58 articles were selected, all related to the objective of the review. The reviewed studies showed that phytochemicals, such as resveratrol, curcumin, isothiocyanate, luteolin, among others, act on the activation of the Nrf2 pathway, using different mechanisms, which are dependent or independent of the repressor protein Kelch-Like Epichlorohydrin-Associated Protein 1. Conclusion: Therefore, the conclusion is that the modulation of the transcription factor Nrf2 is a mechanism that configures itself as an important mediator for harmful compounds to the human organism, and that the action of phytochemicals, in this pathway, contributes to the reduction of cancer risk. However, all the mechanisms used by phytochemicals, are not completely elucidated, and further studies are needed in the area

Introducción: El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) desenvuelve un papel fundamental en la expresión de los genes mediados por él elemento de respuesta antioxidante (ERA), por lo tanto, es una vía importante para proteger las células de las sustancias carcinógenas. Objetivo: Realizar una revisión integradora de la literatura sobre la acción quimiopreventiva de los fitoquímicos mediante la regulación del factor de transcripción Nrf2. Método: El levantamiento de artículos para la revisión integral de la literatura sobre este tema se realizó en revistas indexadas en las bases de datos: Google Académico, PubMed, Scielo, ScienceDirect y SpringerLink, usando los descriptores MeSH: fitoquímicos, radicales libres, estrés oxidativo, carcinogénesis, quimioprevención y Nrf2. Los criterios de selección fueron artículos publicados entre 2000 y 2019, relacionados o que investigan directamente el papel de los fitoquímicos en el factor de transcripción Nrf2 y la prevención del desarrollo del câncer. Resultados: 58 artículos relacionados con el objetivo de la revisión fueron seleccionados. Los estudios revisados mostraron que los fitoquímicos, como el resveratrol, la curcumina, el isotiocito, la luteolina, entre otros, actúan sobre la activación de la vía Nrf2, utilizando diferentes mecanismos, que son dependientes o independientes de la proteína represora Kelch-Like Epichlorohydrin-Associated Protein 1. Conclusión: Por lo tanto, se concluí que la modulación del factor de transcripción Nrf2 es un mecanismo que se configura como un importante mediador en relación con los compuestos nocivos para el cuerpo humano, y que la acción de los fitoquímicos en esta vía contribuye a reducir el riesgo de cáncer. Sin embargo, todos los mecanismos utilizados por los fitoquímicos aún no se han dilucidado por completo, por lo que se necesitan más estudios en esta área

Stress hormones promote DNA damage in human oral keratinocytes / Hormônios do estresse promovem dano no DNA de queratinócitos humanos de boca

O estresse crônico aumenta os níveis sistêmicos dos hormônios do estresse norepinefrina e cortisol. Assim como o carcinógeno específico do tabaco NNK (4- (metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanona), estes hormônios podem induzir danos expressivos no DNA, o que contribui para o desenvolvimento do câncer. No entanto, é desconhecido se os hormônios do estresse possuem efeitos genotóxicos em queratinócitos de boca. Este estudo investigou os efeitos dos hormônios do estresse sobre o dano no DNA de uma linhagem celular de queratinócitos humanos de boca (NOK-SI). Células NOK-SI estimuladas com norepinefrina ou cortisol apresentaram maior dano no DNA que as células não tratadas. O dano induzido pela norepinefrina foi revertido pelo pré-tratamento das células com um beta-bloqueador. Células tratadas com NNK combinado à norepinefrina apresentaram níveis reduzidos das caspases 3 e 7. O cortisol também reduziu a atividade das enzimas pro-apoptóticas em relação às células não estimuladas. O dano no DNA promovido pelo NNK e cortisol e pela combinação de ambos levou ao acúmulo de γH2AX intracelular. Os efeitos causados pelo NNK e cortisol foram bloqueados com propranolol e com o antagonista do receptor de glicorcorticoide RU486, respectivamente. As quebras no DNA induzidas pela norepinefrina, na presença ou ausência de NNK, resultaram em maiores níveis celulares de 8OHdG. Este efeito também foi induzido via receptores beta-adrenérgicos. Os hormônios do estresse induzem danos no DNA de queratinócitos de boca e poderiam contribuir para a carcinogênese bucal(AU)

Chronic stress increases the systemic levels of stress hormones norepinephrine and cortisol. As well tobacco-specific carcinogen NNK (4-(methylnitrosamine)-1-(3- pyridyl)-1-butanone), they can induce expressive DNA damage contributing to the cancer development. However, it is unknown whether stress hormones have genotoxic effects in oral keratinocytes. This study investigated the effects of stress hormones on DNA damage in a human oral keratinocyte cell line (NOK-SI). NOK-SI cells stimulated with norepinephrine or cortisol showed higher DNA damage than untreated cells. Norepinephrine-induced DNA damage was reversed by pretreatment with beta-adrenergic blocker propranolol. Cells treated with NNK combined to norepinephrine displayed reduced levels of caspases 3 and 7. Cortisol also reduced the activity of pro-apoptotic enzymes. DNA damage promoted by NNK or cortisol and carcinogen combined to the hormone led to intracellular γH2AX accumulation. The effects caused by NNK and cortisol were abolished by propranolol and glucocorticoid receptor antagonist RU486, respectively. DNA breaks induced by norepinephrine in the presence or absence of NNK resulted in higher 8OHdG cellular levels. This effect was also induced through beta-adrenergic receptors. Stress hormones induce DNA damage of oral keratinocytes and could contribute to oral carcinogenesis(AU)